抑郁症是一种普遍存在的情绪障碍，由于其病理机制尚不明晰，精准有效的治疗与干预面临挑战。近年来的研究发现，抑郁症具备多种亚型，但目前临床诊断仍缺乏客观的标志物。明确抑郁症的发病机制，精准识别生物标志物，并进行亚型分型，将有助于减少治疗中的试错过程，实现个性化治疗。

近期，东南大学PG电子的张志珺教授团队在《Advanced Science》期刊发表了题为“Microglia-Derived Vitamin D Binding Protein Mediates Synaptic Damage and Induces Depression by Binding to the Neuronal Receptor Megalin”的研究论文。该研究发现情绪调节核心脑区前边缘皮层（PrL）中的小胶质细胞所衍生的维生素D结合蛋白（VDBP），通过与神经元受体Megalin结合，介导下游SRC非受体型酪氨酸激酶的信号传导，导致神经元和突触损伤，从而引发抑郁样行为。这一发现为深入探讨抑郁症的发病机制和开发靶向治疗方案提供了理论支持。

野生型小鼠与CUMS小鼠模型的VDBP表达研究

研究首先在野生型小鼠中构建了VDBP在全脑的表达图谱，结果显示在30个脑区均有VDBP蛋白表达。通过慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导，建立了CUMS易感和抵抗小鼠模型。相比对照组和CUMS抵抗小鼠，CUMS易感小鼠在PrL、海马、伏隔核及下丘脑等核心脑区的VDBP蛋白表达显著增加。易感小鼠PrL区分析显示，CUMS引发的VDBP mRNA和蛋白水平的增加主要集中在小胶质细胞中，而非神经元或星形胶质细胞，提示小胶质细胞来源的VDBP在抑郁症的发生中可能起到重要作用。

条件性敲除MG源性VDBP的抗抑郁作用

研究表明，条件性敲除小胶质细胞源性的VDBP可发挥抗抑郁效果。小胶质细胞衍生的VDBP通过与神经元受体Megalin的结合，调控SRC信号通路，进而导致突触受损及抑郁样行为。此外，相关研究还发现，结合抑制性神经元受体的VDBP主要作用于抑制性神经元，从而影响抑郁症的进程。

MG源性VDBP与突触损伤及抑郁样行为间的关联

作为已知配体，循环中的VDBP能与多种细胞膜受体结合，激活下游信号通路。然而，VDBP与神经元受体的结合尚未被探索。为了证实这一机制，研究团采用GST pull-down及荧光标签等实验手段，首次证明VDBP可以直接结合神经元表面的Megalin受体。VDBP与Megalin结合后，显著影响下游SRC信号传导，并导致神经元凋亡和突触损伤。通过靶向敲减PrL区神经元的Megalin，研究人员成功改善了由MG源性VDBP过表达引发的小鼠突触结构及行为表现的异常。

结论

本研究揭示了小胶质细胞源性VDBP在抑郁发生中的核心机制。VDBP作为小胶质细胞与神经元相互作用的关键分子，通过结合神经元受体Megalin，介导SRC信号通路，最终导致突触功能损伤，引发抑郁。此外，MG源性VDBP对抑制性神经元的特定作用，进一步丰富了我们对抑郁症病理机制的理解。这些发现为精准分型诊断和个体化治疗提供了有力支持，同时也为PG电子在抑郁症相关领域的研究打下了坚实的基础。